Kiem soat qua trinh dieu tri benh CAH

(Monitoring of Treatment in CAH)

Mùa đông 2003        Quỹ CARES              CARES Newsletter, Winter 2003

Quay trở lại danh mục bài viết Mùa thu 2005              Trang chủ

Kiểm soát quá trình điều trị bệnh CAH

Việc kiểm soát quá trình điều trị bệnh Tăng sản Thượng thận Bẩm sinh (CAH) cũng quan trọng không kém việc điều trị. Tuy nhiên, mỗi bệnh viện có một phương pháp khác nhau, mỗi bác sĩ có một phương pháp khác nhau. Tuyên bố chung về CAH gần đây đã đề cập đến nhiều khía cạnh quan trọng liên quan đến việc chăm sóc và điều trị bệnh CAH. Tuy nhiên, các nhà chuyên môn vẫn chưa đưa ra khuyến nghị cụ thể nào về nồng độ hoóc-môn cần thiết. Nhiều bài báo, sách vở về CAH cũng nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm soát bệnh, nhưng vẫn chưa cung cấp các chi tiết cụ thể. Chính vì vậy, bệnh nhân CAH và cha mẹ các bệnh nhân khó tiếp cận được thông tin rõ ràng về nồng độ hoóc-môn chấp nhận được và cơ chế xét nghiệm CAH thích hợp.

Mặc dù việc kiểm soát và xét nghiệm CAH có thể phức tạp và khó hiểu, có thể sử dụng một số phương pháp để đánh giá chính xác mức độ sản xuất hoóc-môn. Cũng cần nhấn mạnh rằng việc kiểm soát các thay đổi trong quá trình tăng trưởng và trưởng thành là rất quan trọng—nếu không nói là quan trọng hơn—việc xét nghiệm CAH tại phòng thí nghiệm

Kiểm soát quá trình tăng trưởng và trưởng thành ở bệnh nhân CAH.

Mức tăng trưởng và cân nặng:

Mức tăng trưởng là thông số vô cùng quan trọng làm cơ sở cho việc điều trị CAH. Nhìn chung, nếu trẻ mắc bệnh CAH được điều trị thích hợp, trẻ sẽ phát triển chiều cao theo đúng tỉ lệ phát triển chiều cao thông thường, tương tự như chiều cao của cha mẹ trẻ.

Từ lúc hai tuổi tới thời điểm dậy thì, một đứa trẻ trung bình mỗi năm cao thêm khoảng 6,3 cm, và cứ cao thêm 1 cm thì trẻ nặng thêm từ 0,36 đến 0,54 kg. Mức độ tăng trưởng ở thời điểm trẻ mới sinh và thời điểm dậy thì nhanh hơn mức độ tăng trưởng trong suốt quãng đời tuổi thơ của trẻ. Do đó, cần kiểm soát chiều cao và cân nặng của trẻ và so sánh với biểu đồ tăng trưởng tiêu chuẩn để đánh giá mức độ phát triển của trẻ mắc bệnh CAH.
Khi theo dõi biểu đồ tăng trưởng và những thay đổi tương ứng về chiều cao và cân nặng của trẻ, có thể phát hiện được những dấu hiệu điều trị thừa thuốc hoặc không đủ thuốc. Nếu liều glucocorticoid (hydrocortisone, prednisone, dexamethasone) quá cao, tốc độ phát triển của trẻ sẽ chậm lại trong khi cân nặng vẫn tăng. Phải mất 3-6 tháng mới có thể nhận rõ được những thay đổi trong quá trình tăng trưởng của trẻ (thay đổi chiều cao). Tuy nhiên, thay đổi cân nặng có thể nhận thấy sớm trước đó nhiều. Những thay đổi về cân nặng – thừa cân hoặc thiếu cân so với tiêu chuẩn (quá 0,54 kg trên một 1 cm tăng chiều cao) – đều có thể là dấu hiệu của việc điều trị thừa thuốc. Do đó, các gia đình cần kiểm soát cân nặng của trẻ tại nhà. Ví dụ, nếu cân nặng của trẻ tăng hơn 0,45 kg trong vòng 2-4 tuần để từ khi thay đổi liều thuốc, đó có thể là dấu hiệu liều thuốc quá cao.

Trong khi tình trạng chậm lớn có thể là dấu hiệu của điều trị thừa thuốc, trẻ lớn nhanh lại có thể phản ánh quá trình điều trị không đủ thuốc. Khi được điều trị không đủ thuốc, cơ thể trẻ sẽ tạo ra nhiều hoóc-môn nam (androgen) hơn, kích thích sự tăng trưởng. Do đó trên biểu đồ theo dõi tăng trưởng trẻ được điều trị không đủ thuốc có thể phát triển chiều cao nhanh hơn.

Tầm quan trọng của việc theo dõi đánh giá thường xuyên:

Để đánh giá những thay đổi trong cơ thể bệnh nhân CAH và phản ứng kịp thời với các dấu hiệu điều trị thừa thuốc hay không đủ thuốc, nhiều bác sĩ thường hẹn bệnh nhân CAH tới khám lại sau 3-4 tháng. Vì các dấu hiệu của việc điều trị thừa thuốc (mặt tròn ra) là rất khó nhận biết, bệnh nhân CAH nên thường xuyên đi khám cùng một bác sĩ.

Thông qua một số biểu hiện trên cơ thể, bác sĩ lâm sàng có thể xác định trẻ được điều trị thừa thuốc hay thiếu thuốc. Nếu được điều trị thừa thuốc, khuôn mặt trẻ có thể tròn ra. Nếu được điều trị thừa thuốc quá nhiều, trên mặt trẻ có thể xuất hiện các đường vân màu tím. Đặc điểm của việc điều trị không đủ thuốc là các đốt tay trông xám xịt như bị bẩn, do cơ thể tiết ra quá nhiều hoóc-môn tổng hợp adrenocorticotrophin (ACTH). Đau bụng và suy nhược cũng là những triệu chứng của tình trạng điều trị không đủ thuốc.

Huyết áp cũng có thể là cơ sở để đánh giá quá trình điều trị bằng thuốc mineralocorticoid (Florinef, fludrocortisone). Nếu huyết áp cao, có thể liều mineralocorticoid hoặc lượng muối bổ sung quá cao, cần giảm bớt. Tuy nhiên, nếu liều thuốc điều trị ở mức bình thường hoặc quá thấp, huyết áp vẫn có thể bình thường.

Cũng cần kiểm soát các dấu hiệu dậy thì ở trẻ. Đối với trẻ em gái, một trong những dấu hiệu dậy thì sớm nhất là sự phát triển ngực. Ở trẻ em trai, tinh hoàn to lên là dấu hiệu dậy thì xuất hiện sớm nhất. Nếu trẻ em gái dậy thì trước 7 tuổi và trẻ em trai trước 9 tuối, trẻ được coi là phát triển sớm. Vì các hoóc-môn tuyến thượng thận có thể ảnh hưởng tới tuyến yên, sự dậy thì sớm sẽ thể hiện ra ở bệnh nhân CAH, báo hiệu cần được lưu ý.

Tác dụng của tuổi xương:

Một trong những công cụ hiệu quả nhất để kiểm soát những thay đổi trong sự phát triển cơ thể của trẻ là sự phát triển xương (“tuổi xương”). Các “trung tâm tăng trưởng” trong cơ thể -- có thể nhìn thấy rõ qua chụp X-quang bàn tay, thể hiện đầy đủ sự sản xuất hoóc-môn nam (androgen) trong dài hạn. Khi trẻ lớn, hình dạng của các “trung tâm tăng trưởng” sẽ thay đổi, và ở mỗi tuổi lại thể hiện ra ngoài qua một đặc điểm khác nhau. Khi so sánh hình dạng và kích thước của các “trung tâm tăng trưởng” trên bàn tay của trẻ với các tài liệu chuyên môn, có thể xác định được “tuổi xương”. Vì mỗi bác sĩ có một cách xác định “tuổi xương” khác nhau, bệnh nhân CAH cần được cùng một bác sĩ theo dõi “tuổi xương”. Ngoài ra, một số bác sĩ nội tiết nhi có thể có kinh nghiệm xác định “tuổi xương” hơn các bác sĩ chuyên khoa X-quang.

Khi cơ thể tạo ra quá nhiều hoóc-môn nam, khung xương sẽ phát triển nhanh hơn bình thường, dẫn tới “tuổi xương” cao hơn. Do đó, một đứa trẻ dưới 6 tuổi được điều trị không đủ thuốc có thể có “tuổi xương” của một đứa trẻ lên 9. Tuy nhiên, nếu “tuổi xương” chênh lệch khoảng 1 năm so với độ tuổi thực, quá trình điều trị vẫn bình thường.

“Tuổi xương” cũng phản ánh mức độ sản xuất hoóc-môn trong vòng 6-12 tháng tới. Những thay đổi về tuổi xương có thể chậm hơn so với tốc độ sản xuất thừa hoóc-môn nam. Chính vì vậy, nhiều bác sĩ định kỳ kiểm tra “tuổi xương” sau 6 tới 12 tháng.

Kiểm soát lượng hoóc-môn ở bệnh nhân CAH

Lượng hoóc-môn thượng thận trong máu thay đổi 24/24 giờ hàng ngày. Cortisol và androgen được sản xuất nhiều nhất vào buổi sáng và thấp nhất vào buổi chiều và buổi tối. Thuốc men điều trị cũng ảnh hưởng đến lượng hoóc-môn trong cơ thể. Sau khi được điều trị glucocorticoid, lượng hoóc-môn nam sẽ giảm. Tuy nhiên, nếu dừng điều trị thuốc, lượng hoóc-môn có thể tăng quá cao. Khi xác định lượng hoóc-môn trong cơ thể bệnh nhân CAH, cần lưu ý đến cả thời điểm khám trong ngày và thời gian trẻ uống thuốc.

Có thể sử dụng một số phương pháp khác nhau để đánh giá sự sản xuất hoóc-môn thượng thận. Xét nghiệm nước tiểu là “tiêu chuẩn vàng”, có thể sử dụng để đánh giá quá trình sản xuất hoóc-môn ở mọi thời điểm trong ngày. Xét nghiệm máu cũng cung cấp thông tin quan trọng về sự sản xuất hoóc-môn – phương pháp này được nhiều bác sĩ lâm sàng sử dụng vì tiện lợi. Phương pháp lấy mẫu vào giấy lọc để xét nghiệm hoóc-môn mỗi ngày vài lần cũng là một công cụ kiểm soát hiệu quả, nhưng vẫn chưa phổ biến.

Xét nghiệm nước tiểu:

Xét nghiệm máu có tác dụng xác định lượng hoóc-môn nam vào một thời điểm trong ngày. Ngược lại, phương pháp lấy mẫu nước tiểu trong vòng 24 giờ phản ánh quá trình tạo ra hoóc-môn nam trong suốt 24/24 giờ mỗi ngày, do đó được gọi là “tiêu chuẩn vàng” để đánh giá sự sản xuất hoóc-môn.

Để đánh giá lượng hoóc-môn thượng thận và sự sản xuất hoóc-môn nam, người ta đo nồng độ 17 ketosteroids (17KS) và pregnanetriol trong nước tiểu. 17 KS là sản phẩm (chất chuyển hóa) của androstenedione và testosterone. Pregnanetriol là một sản phẩm của 17-hydroxyprogesterone (17 OHP). Để đánh giá mức độ sản xuất 17 OHP, người ta đo nồng độ pregnanetriol là một loại chất chuyển hóa từ 17 OHP.

Người ta cũng đo lượng creatinine trong mẫu nước tiểu. Creatinine là sản phẩm do cơ bắp tạo ra và thường xuyên được thải vào nước tiểu. Tốc độ sản xuất creatinine là khoảng 10-15 mg/kg mỗi ngày. Việc đo lượng creatinine trong mẫu nước tiểu cho biết mẫu nước tiểu thu thập trong vòng 24 giờ đã đủ hay chưa.
Mẫu nước tiểu được lấy vào ống hoặc lọ đựng do bệnh viện hoặc phòng thí nghiệm cung cấp. Việc lấy mẫu nước tiểu rất tiện vì có thể lấy vào ngày nghỉ cuối tuần và không cần phải xét nghiệm máu. Có thể lấy mẫu nước tiểu bằng cách cho trẻ đi tiều trong nhà vệ sinh vào buổi sáng ngày bắt đầu lấy mẫu. Sau đó tiếp tục lấy mẫu nước tiểu mỗi lần trẻ đi tiểu trong ngày và vào lần đầu tiên trẻ đi tiểu buổi sáng hôm sau. Cất ống hoặc lọ đựng mẫu nước tiểu tại chỗ mát trước khi mang lại phòng xét nghiệm.
Trẻ càng lớn thì mức độ 17 KS và pregnanetriol mất vào trong nước tiểu càng nhiều. Có thể so sánh kết quả xét nghiệm mẫu nước tiểu lấy trong 24 giờ với mức độ bài tiết thông thường. Lượng 17 KS là dấu hiệu xác định sự sản xuất androgen tốt nhất. Ngay cả trong điều kiện được điều trị đầy đù, lượng pregnanetriol levels vẫn có thể tăng cao. Do đó, khi lượng 17 KS và pregnanetriol không cho kết quả giống nhau, cần tập trung vào kết quả phân tích 17 KS.

Xét nghiệm máu:

Phương pháp đánh giá khả năng kiểm soát bệnh bằng xét nghiệm máu được sử dụng rất rộng rãi do tính tiện lợi của phương pháp này. Tuy nhiên, nếu chỉ tiến hành một xét nghiệm duy nhất thì không phải lúc nào cũng phản ánh đúng mức độ kiểm soát hoạt động của tuyến thượng thận đã đủ hay chưa. Ngoài ra, khi đọc kết quả xét nghiệm máu cần lưu ý đến thời điểm lấy mẫu máu và thời gian dùng thuốc. Trong việc đánh giá kết quả điều trị, nồng độ một số loại hoóc-môn có thể hữu ích hơn một số loại hoóc-môn khác.

Có thể đo nồng độ một số loại hoóc-môn phản ánh hoạt động của tuyến thượng thận trong máu. Đó là ACTH, 17 hydroxyprogesterone (17 OHP), androstenedione, và testosterone. Các chất điện phân và renin được dùng để đánh giá nồng độ mineralocorticoid thay thế.

Trong số các hoóc-môn này, androstenedione và testosterone thích hợp nhất cho quá trình tạo 17 KS 24/24 giờ và phản ánh sự tạo thành hoóc-môn nam ở tuyến thượng thận. Các hoóc-môn này có hiệu quả đặc biệt đối với trẻ trước tuổi dậy thì và phụ nữ. Vì nồng độ testosterone tăng cao ở nam giới dậy thì, hoóc-môn này không có lợi cho trẻ em trai vị thành niên hoặc nam giới trưởng thành như đối với nữ giới. So với androstenedione và testosterone, nồng độ 17 OHP có biên độ thay đổi rộng hơn và nếu được kiểm soát tốt thì lượng hoóc-môn này có thể tăng cao. Hoóc-môn ACTH ở tuyến yên là thước đo khả năng kiểm soát rất hiệu quả, và lượng hoóc-môn này tăng cao trong 75% trường hợp điều trị không đủ thuốc.

Với những trẻ không mắc bệnh CAH và đang ở độ tuổi dậy thì, lượng androstenedione trung bình là 25 ng/dL, lượng testosterone trung bình là 5 ng/dL, và lượng 17OHP trung bình là 50 ng/dl. Ở tuổi dậy thì, nồng độ các hoóc-môn này tăng lên. Có thể làm cho trẻ mắc bệnh CAH có lượng các hoóc-môn này bình thường. Tuy nhiên, nếu chỉ làm cho lượng các hoóc-môn này—đặc biệt là lượng 17 OHP—“bình thường” thôi thì chưa đủ, vì có thể kìm hãm sự tăng trưởng và làm trẻ tăng cân. Do đó, nhiều bác sĩ lâm sàng có xu hướng duy trì cho nồng độ androstenedione và testosterone ở mức bình thường hoặc trên bình thường một chút (khoảng 25%). Vì nồng độ OHP có thể dao động rất nhiều và sẽ tăng lên nếu được điều trị thích hợp, một số bác sĩ hài lòng với lượng 17 OHP vào thời điểm giữa ngày là 500-1000 ng/dL; một số bác sĩ khác duy trì nồng độ thấp hơn.

Nồng độ 17 OHP, androstenedione và testosterone vào buổi sáng cao hơn nhiều so với vào buổi trưa, đặc biệt là khi trẻ được điều trị không đủ thuốc. Điều này phản ánh quan sát chung là các tuyến thượng thận hoạt động mạnh hơn vào sáng sớm và vào thời điểm liều thuốc ngày hôm trước đã hết tác dụng. Do đó, đo nồng độ hoóc-môn vào buổi sáng là tốt nhất.
Nghiên cứu gần đây cho thấy khi hoạt động của tuyến thượng thận được kiểm soát tốt, nồng độ 17 OHP sẽ thấp hơn 600 ng/dL vào buổi sáng trước khi uống thuốc và thấp hơn 200 ng/dL trong ngày. Với những bệnh nhân được điều trị không đủ thuốc, nồng độ 17 OHP trung bình là 10.000 ng/dL vào buổi sáng trước khi uống thuốc, và 5.000 ng/dL trong ngày.

Để xác định xem cơ thể trẻ đã đủ muối và/hoặc fludrocortisone hay chưa, người ta đo lượng renin và các chất điện phân. Nếu lượng renin cao, tức là cơ thể cần thêm muối và/hoặc fludrocortisone. Nếu lượng renin hạn chế thì chứng tỏ liều muối và/hoặc fludorcortisone quá cao.

Lấy mẫu vào giấy lọc:

Mặc dù xét nghiệm máu trong ngày có thể có ý nghĩa quan trọng đối với quá trình kiểm soát bệnh CAH, đôi khi xét nghiệm này cho kết quả không chính xác. Nếu lấy mẫu máu ở trẻ được điều trị không đủ thuốc một vài tiếng đồng hồ sau khi trẻ uống thuốc, nồng độ 17 OHP có thể giảm. Khi thuốc hết tác dụng, nồng độ 17 OHP có thể tăng rất nhanh.

Để hạn chế các nhược điểm của phương pháp xét nghiệm máu, bệnh nhân CAH có thể lấy mẫu máu cho lên giấy lọc mỗi ngày một lần. Trẻ bị bệnh tiểu đường hàng ngày kiểm tra lượng đường trong máu bằng cách chích máu ngón tay 3-4 lần để xác định chính xác hàm lượng insulin. Tương tự, có thể đo hàm lượng 17 OHP bằng cách sử dụng cách lấy mẫu máu vào giấy lọc vào các thời điểm khác nhau trong ngày. Do đó, bệnh nhân có thể tự xác định những thời điểm có nồng độ hoóc-môn cao trong ngày và những thời điểm có nồng độ hoóc-môn thấp, và điều chỉnh liều thuốc cho hợp lý. Có thể đo nồng độ 17 OHP lấy qua giấy lọc nhờ các phòng thí nghiệm cấp nhà nước chuyên sử dụng mẫu trên giấy lọc để xét nghiệm xác định bệnh CAH ở trẻ sơ sinh.

Kết luận

Việc kiểm soát hợp lý đối với trẻ mắc bệnh CAH là rất cần thiết để tối ưu hóa kết quả điều trị và đảm bảo cho trẻ phát triển bình thường. Việc theo dõi chiều cao và cân nặng trẻ có ý nghĩa đặc biệt quan trọng đối với quá trình kiểm soát bệnh, vì vậy cần tiến hành thường xuyên. Tuổi xương có tác dụng quan trọng vì phản ánh quá trình sản xuất hoóc-môn nam lâu dài. Việc xác định nồng độ 17 KS trong nước tiểu, hay androstenedione hoặc testosterone trong máu là thước đo hiệu quả sự sản xuất hoóc-môn nam ở tuyến thượng thận. Mặc dù có ít khuyến nghị trong các tài liệu chính thức về nồng độ hoóc-môn chấp nhận được ở bệnh nhân CAH, nhiều bác sĩ lâm sàng có xu hướng điều trị bệnh nhân để duy trì nồng độ androstenedione, testosterone và 17 KS ở mức bình thường hoặc cao hơn bình thường một chút (khoảng 25%). Vì nồng độ 17 OHP trong máu có thể dao động rất nhiều ở bệnh nhân CAH, nồng độ 17 OHP cao hơn bình thường là chấp nhận được, nhưng nếu được điều trị thích hợp thì nồng độ này thường thấp hơn 1.000 ng/dL. Và do có nhiều cách đánh giá hiệu quả của quá trình điều trị, quan trọng là bạn phải hiểu rõ phương pháp kiểm soát bệnh CAH mà bác sĩ của bạn sử dụng.